Nature：兰州大学 破解套索肽迭代修饰难题，开辟生物合成复杂肽类创新路径

来自 实验室仪器网

兰州大学董世辉、雷东升、罗尚文、彭勇领衔的天然产物化学交叉团队，在国际顶级期刊《Nature Chemical Biology》发表重磅科研成果，首次揭示GCN5相关N-乙酰转移酶（GNAT）可对成熟三维结构套索肽实现连续迭代酰化，突破传统核糖体肽生物合成的修饰局限，为天然产物分子创制与yao物研发提供全新技术路径。

核糖体肽的生物合成依赖迭代催化实现结构与活性多样化，传统迭代修饰酶仅能作用于线性前体肽，无法以三维成熟核糖体肽为底物，成为该领域长期技术瓶颈。兰大团队另辟蹊径，发现IatT酶作为GNAT家族核心成员，可依次对套索肽环外与环上的两个赖氨酸进行精准乙酰化，颠覆了经典酶促修饰仅针对线性多肽的认知。

研究团队联合运用高分辨率冷冻电子显微镜与酶学重组技术，成功解析IatT酶与套索肽的结合口袋结构，精准定位区分两步乙酰化反应的关键氨基酸残基，阐明了成熟套索肽迭代酰化的分子机制。在此基础上，团队通过工程化扩大酰基结合口袋，使其可容纳长链酰基基团，成功创制出新型脂化套索肽。

该工程化改造策略具备普适性，可直接应用于所有编码GNAT的核糖体肽生物合成基因簇，高效推动核糖体脂肽的结构多样化创制，为新型生物活性分子开发提供了可复制的技术方案。

此项研究依托兰州大学天然产物化学全国重点实验室完成，该实验室作为我国有机化学与天然产物化学领域的战略科技力量，汇聚多学科顶尖人才，构建了天然产物 发现—合成—构效阐明 全链条研究体系。

兰大交叉学科团队的此次突破，填补了成熟核糖体肽迭代修饰机制的研究空白，推动天然产物化学、合成生物学与结构生物学深度交叉融合，为新型抗菌、抗肿瘤yao物分子研发奠定核心基础，也彰显了我国在天然产物生物合成领域的国际领先地位。

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