细胞不再“摆烂”！清华大学 发明生物耦合系统，彻底解决高产退化

来自 实验室仪器网

清华大学化工系李春课题组在《Nature Communications》发表重要成果，成功开发生物传感器依赖的生长–合成耦合系统，从根源解决微生物细胞工厂长期存在的高产表型退化难题，为天然产物绿色工业化生产提供关键技术支撑。

微生物细胞工厂是医药、食品、精细化工领域天然产物绿色制造的核心方案，但工程菌株在大规模培养中常因代谢负担导致高产细胞处于竞争劣势，逐渐被低产 / 不产细胞取代，造成产量持续下滑，严重限制工业化稳定性。

团队以三萜产物甘草次酸（GA）合成酵母为研究对象，通过转录组差异分析筛选出PDR5启动子，经优化构建高灵敏度GA生物传感系统。在此基础上，创新设计产物合成—细胞生长耦合调控回路，将必需基因表达与产物合成水平强绑定：只有高产细胞才能获得生长优势，低产/不产细胞被自然淘汰。

该系统实现两大核心突破：一是定向进化后显著提升菌株产量，长期培养无产量衰减；二是借助单细胞RNA测序首次揭示，耦合系统下细胞形成“增殖抗逆+高效合成”的分工亚群，既保证生长又维持高产效率。团队还识别出  生产拮抗 基因，经改造可进一步提升三萜合成能力。

此项科研成果建立了从生物传感器挖掘、代谢耦合调控到单细胞解析优化的完整技术体系，突破合成生物学领域长期瓶颈，为稳定维持细胞工厂高产表型提供全新范式。

研究由国家重点研发计划与国家自然科学基金支持，不仅为天然产物可持续生物制造奠定坚实基础，更为工业菌株稳定性改造提供可复制的技术框架，将大幅推动医药、食品等高附加值产品的绿色高效生产。

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